Alternative in Cancerul Colului Uterin

ROLUL CHIMIOTERAPIEI

Locul chimioterapiei în cancerul de col uterin pe plan national si international

Cancerul de col uterin reprezinta a doua cauza de deces prin cancer la femei în tara noastra. Daca în majoritatea tarilor cu economie avansata si standard de viata ridicat incidenta dar si moratlitatea prin aceasta boala este scazuta, datorita programelor de depistare precoce si preventie, la noi în tara cancerul de col uterin este diagnosticat în stadii avansate, atunci când tratamentul standard radiologic nu mai poate produce reconvertirea la operabilitate sau cel radiochirurgical nu mai produce sterilizarea piesei operatorii si eventual vindecarea pacientei.

În prezent în USA, datorita programelor de depistare precoce începute înca din anii ’70, incidenta cancerului de col uterin este de 7,7 cazuri la 100000 de femei pe an si moratlitatea ajunge la 2,7 decese la 100000 femei pe an. Chiar si în USA, unde incidenta a scazut remarcabil exista înca o populatie cu risc crescut nesupusa screeningului, în rândul minoritatilor si a populatiei neasigurate.

La noi în tara, datele de incidenta raportate în 1998 de registrul national al bolnavilor de cancer arata cifre îngrijoratoare, 23.04 la 100000 femei pe an iar datele de mortalitate raportate de comisia nationala pentru statistica 15.81 la 100000 femei pe an, date mult mai mari daca sunt comparate cu indicatorul de mortalitate standardizat cu populatia standard a “globului” din 1998, respectiv 11.19 la 100000 femei pentru indicele de mortalitate standardizat cu populatia standard europeana.Pornind de la aceste date de epidemiologie de la noi din tara si de la faptul ca majoritatea pacientelor diagnosticate se afla în stadii avansate de boala II, III si chiar IV lucrarea îsi propune sa analizeze valoarea chimioterapiei în tratamentul pacientelor cu cancer de col uterin aflate în stadii avansate de boala.

Chirurgia si radioterapia si-au dovedit locul în tratamentul bolii înca din anii 1900 iar ghidurile terapeutice si tehnologia de lucru s-au schimbat relativ putin din anii ’70 pâna în 2000. Chimioterapia a capatat valoare odata cu descoperirea sarurilor de platina în 1961 de catre Rosenberg si utilizarea lor cu succes în tratamentul carcinoamelor epidermoide.Rolul curativ al chimioterapiei în planurile de tratament al pacientelor cu cancer de col uterin tratate radiologic a fost evaluat în numeroase trialuri de faza II si III pe parcursul ultimilor 40 de ani.

Desi pacientele cu cancer al colului uterin în stadii avansate au un excelent raspuns la chimioterapia neoadjuvanta, opt trialuri prospective randomizate au demonstrat raspunsuri similare ale pacientelor, modeste, echivalente cu cele obtinute numai cu ajutorul radioterapiei singure. Trialurile care au folosit chimioterapia concurentiala si radioterapia au esuat si ele în a oferi rezultate definitive. În ultimii ani cinci mari trialuri prospective randomizate au comparat chimioterapia concurentiala care a avut ca pivot o sare de platina cu radioterapia singura sau cu radioterapia cu hidroxiuree ca radiosensibilizator si au o scadere semnificativa – 30 pâna la 50% – a riscului de recurenta atunci când chimioterapia cu pivot sare de platina este adaugata radioterapiei.

La noi în tara au existat si exista preocupari sustinute în vederea obtinerii unor protocoale terapeutice în tratamentul cancerului de col uterin în stadii avansate atât la nivelul Institutului Oncologic Bucuresti Al. Trestioreanu cât si în Institutul Oncologic N. Chiricuta din Cluj, precum si în centrele universitare din Craiova, Iasi, Timisoara si Constanta.

Ipoteza de lucru
Majoritatea pacientelor la noi în tara sunt diagnosticate în stadii avansate si adesea tratamentul radiologic nu reuseste sa reconverteasca toate pacientele la operabilitate iar din cele reconvertite aproximativ doua treimi au piesa sterila dupa tratamentul radiochirurgical.Pornind de la aceste rezultate lucrarea îsi propune sa cerceteze valoarea si locul chimioterapiei în tratamentul cancerului de col uterin în stadii avansate. În acest sens s-au ales doua variante de tratament si anume: protoadjuvant, adresat pacientelor la care tratamentul radiologic nu a asigurat reconvertirea tumorii si tratamentul adjuvant, adresat celor a caror piesa operatorie nu a fost sterila dupa tratamentul radiologic urmat de interventia chirurgicala.Alegerea ca modalitate terapeutica a chimioterapiei protoadjuvante a avut ca motivatie ineficienta tratamentului radiologic standard la pacientele cu stadii avansate de cancer al colului uterin (II B, III B) în aproximativ o treime din cazuri, paciente care au o stare generala buna, un status de performanta bun (Karnofski 80 – 100) si o functie renala normala, dar care erau considerate inoperabile datorita persistentei invaziei parametrelor sau peretelui pelvin.

În mod uzual aceste paciente sunt urmarite din punct de vedere al evolutiei locale sau la distanta a bolii, având o supravietuire scazuta, în medie de 36-90 de luni, cu un interval liber de boala de aproximativ 12-24 de luni.
A doua modalitate de tratament, chimioterapia adjuvanta, modalitate terapeutica folosita cu succes pentru numeroase tipuri de tumori solide, cu factori histoprognostici agravanti, a fost aleasa si pentru pacientele cu cancer al colului uterin care dupa tratamentul standard radiochirurgical prezentau piesa nesterila, respectiv celule maligne la nivelul colului sau invazia ganglionilor regionali cu sau fara invazia ganglionilor lomboaortici.

Primele rezultate obtinute prin cele doua modalitati terapeutice în cadrul Institutului Oncologic Bucuresti au fost communicate la Congresul national de oncologie de la Poiana Brasov în 1998 în lucrarea “Rolul tratamentului policitostatic în unele forme de cancer al colului uterin” de catre Prof. Dr. I. Balanescu, Dana Stanculeanu si Rodica Anghel.Un alt obiectiv al lucrarii este acela de a studia eficienta a doua scheme de tratament, una clasica si una propusa, ambele având ca pivot sarea de platina – cisplatinul, atat în tratamentul protoadjuvant, cât si în cel adjuvant.

Rezultatele obtinute prin cele doua metode de tratament vor fi în final comparate cu un lot istoric de paciente tratate în perioada 1988 – 1991, având aceeiasi factori de prognostic.Lotul studiat cuprinde pacientele tratate în IOB în perioada 1991 – 1996.

Pacientele selectionate pentru tratament vor fi urmarite din punct de vedere al:

• Reconvertirii la operabilitate (aprecierea remisiunii)
• Intervalului liber de boala (durata raspunsului)
• Intervalului de aparitie a eventualelor recidive si/sau metastaze (time to progression)
• Supravietuirii globale a pacientelor.

Material si metoda

Pornind de la realitatea ca o treime din pacientele cu cancer al colului uterin cu stadii avansate (II B, III B în clasificarea FIGO si TNM) nu se reconvertesc la operabilitate dupa tratamentul radiologic standard, lucrarea îsi propune selectarea unui lot de paciente din rândul celor cu stadii II-III B FIGO si TNM care au efectuat tartamentul radiologic standard – radioterapie externa si curieterapie – si care îndeplinesc anumite criterii de selectie: stare generala buna cu indice Karnofski 80 – 100%, functie renala normala (uree, creatinina, clearence la creatinina) pentru chimioterapie protoadjuvanta (la un interval de o luna de la terminarea tratamentului radiologic).

În cel de-al doilea lot au fost selectate paciente tot cu stadii avansate, tratate radiochirurgical, dar al caror rezultat histopatologic dupa interventia chirurgicala nu indica o piesa sterila (celule maligne la nivelul colului uterin, ganglioni regionali invadati, invazia ganglionilor lomboaortici).

Pacientele care au intrat în loturile de studiu au fost tratate de aceeasi echipa, în Institutul Oncologic Bucuresti Al. Trestioreanu între anii 1991-1999. Numarul total al pacientelor aflate în cele doua loturi a fost de 92 de femei care au întrunit criteriile de admisie pentru tratament.
Toate pacientele aflate în stadiile clinice II B si III B FIGO au efectuat iradiere externa – teleiradiere si curieterapie – iar la 3 saptamâni au fost evaluate din punct de vedere al raspunsului la tratament în vederea interventiei chirurgicale, limfadenocolpohisterectomie.

Definitia bolii si a raspunsului la tratament:
Boala evaluabila – tumora limitata la col si/sau invazia unui parametru în întregime sau pâna la jumatatea sa (stadiul II B) prin examen clinic sau /si tomografie computerizata sau tumora extinsa la peretele pelvin si/sau 1/3 inferioara a vaginului (prin examen clinic si/sau tomografie computerizata) si/sau prezenta hidronefrozei sau a rinichiului nefunctional (stadiul III).
Definirea raspunsului – prezenta unor leziuni masurabile sau evaluabile posibil de apreciat înainte ca pacienta sa intre în studiu si urmarirea evolutiei acestora pe parcursul tratamentului permit caracterizarea raspunsului dupa cum urmeaza:
Raspuns complet (CR) – disparitia completa a tuturor leziunilor masurabile sau evaluabile; disparitia completa a simptomatologiei legate de boala, normalizarea functiei renale. Raspunsul trebuie sa fie durabil si sa persiste cel putin la doua masuratori separate pe parcursul a cel putin patru saptamâni.
Raspuns partial (PR) sau raspuns incomplet – diminuarea cu ?50% a leziunilor masurabile sau evaluabile; fara semne de progresie a leziunilor evaluabile; fara semne de aparitie a unor noi leziuni; un raspuns durabil trebuie sa persiste pe parcursul a doua examinari separate la interval de cel putin patru saptamâni, iar raspunsul va fi considerat durabil daca persista înca patru saptamâni dupa ultima examinare.
Boala stabilizata (SD) – este reprezentata de tot ceea ce nu poate fi calificat ca raspuns complet, raspuns partial sau progresie a bolii.
Boala progresiva (PD) – cresterea cu mai mult de 25% a leziunilor deja descrise înaintea începerii tratamentului sau aparitia unor leziuni noi.
Pacientele tratate de aceeasi echipa în perioada 1991 –1996 în IOB, la o luna dupa tratamentul radiologic au fost evaluate si incluse în doua loturi, A si B.

Criteriile de includere în lotul A (tratament protoadjuvant) :

• Paciente cu vârsta pâna la 70 de ani
• Paciente cu raspuns partial (incomplet) apreciat prin examen clinic si/sau tomografie computerizata
• Paciente cu indice Karnofski 80 – 100% sau ECOG 0 – 1
• Paciente cu finctie renala în limite normale: uree, creatinina, clearence la creatinina
• Paciente cu valori normale hematologice
• Criteriile de excludere:
• Paciente cu vârsta peste 70 de ani
• Paciente cu Karnofski <80% sau ECOG >2

Paciente cu alterare a functiei renale:

• Uree  >
• Creatinina >
• Clearence la creatinina >
• Paciente cu recidive dupa tratament complet
• Criteriile de includere în lotul B (tratament adjuvant)
• Paciente cu vârsta pâna la 75 de ani
• Paciente cu status de performanta Karnofski >80% si ECOG <1
• Paciente cu piesa operatorie nesterila: celule maligne la nivelul colului uterin, ganglioni locoregionali invadati sau ganglioni lomboaortici invadati
• Paciente cu functia renala normala
• Uree
• Creatinina
• Clearence la creatinina
• Paciente cu valori normale hematologice
• Criteriile de excludere:
• Paciente cu vârsta peste 75 de ani
• Paciente cu status de performanta Karnofski <80% sau ECOG >1
• Paciente operate pentru recidive locale
• Paciente cu piesa operatorie sterila
• Paciente cu modificari ale valorilor hematologice
• Hemoglobina
• Numar leucocite
• Numar trombocite
• Paciente cu modificari ale functiei renale
• Uree
• Creatinina
• Clearence la creatinina

Paciente care prezinta al doilea cancer :
Alegerea schemelor de chimioterapie s-a facut tinând cont de sensibilitatea crescuta a tumorilor de col uterin la cisplatin si a ratei de raspuns crescute a acestora la sarea de platina ca unic citostatic (20-25%). Astfel s-au ales doua scheme de chimioterapie, ambele având ca pivot cisplatinul.
Prima schema de tratament a fost cea propusa:

• Etoposid 100 mg/m2 x 3 zile
• Cisplatin 60 mg/m2 iv x zi 1 (sau 20 mg/m2 x 3 zile)
• Metotrexat 25 mg/m2 x zi 1 im
• 5 Fluorouracil 750 mg/m2 x 3 zile

Conditii de administrare a schemei de tratament:

• hiperhidratarea pacientei cu solutie salina si manitol pentru diureza
• repetarea schemei la 21 zile interval cu respectarea nr. leucocite ?3500/mm3, nr. trombocite ?150000/ mm3; atunci când valorile sunt inferioare se recomanda amânarea tratamentului pâna la normalizarea valorilor hematologice
• monitorizarea functiei renale înaintea începerii tratamentului; având în vedere evolutia bolii vor fi excluse din lot pacientele care prezinta alterari ale functiei renale cu mai mult de 10-15%
• administrarea perfuziei cu etoposid se realizeaza lent, pe parcursul a cel putin 30 minute pâna la o ora
• monitorizarea tensiunii arteriale la cel putin 30 minute pe parcursul primei ore de tratament
• administrarea înaintea cisplatinului a antiemeticului care sa includa antagonist de 5 hidroxi-triptamina (5HT3) de preferinta împreuna cu dexametazona.

S-au urmarit ca reactii adverse:

• alopecia
• mielosupresia
• anemia
• emeza
• greata
• diareea
• nefrotoxicitatea
• ototoxicitatea
• neuropatia periferica
• anafilaxia

A doua schema de tratament utilizata a fost o schema clasica ce a cuprins:

• Bleomicina 30 UI iv zi 1
• Ifosfamida 1500 mg/m2 iv zilele 1-3
• Mesna (Uromitexan) 400 mg/m2 la 15 minute, 400 mg/m2 la 4 ore si 400 mg/m2 la 8 ore
• Cisplatin 50 mg/m2 iv în minim 2 ore în zi 2

Tratamentul se repeta la 21 zile !

Conditii de administrare a schemei:

• hiperhidratarea cu solutii saline si manitol pentru diureza rapida
• administrarea schemei când nr. leucocite ?3500/mm3, nr. trombocite ?150000/ mm3 sau amânarea schemei atunci când valorile hematologice sunt mai mici de 3000 leucocite/ mm3 sau 100000 trombocite/ mm3
• monitorizarea functiei renale înaintea tratamentului
• monitorizarea functiei hepatice
• monitorizarea functiei cardiace
• monitorizarea emezei si administrarea de dexametazona si inhibitori de 5 hidroxi-triptamina
• monitorizarea prezentei de hematii în urina
• S-au urmarit urmatoarele reactii adverse:
• toxicitatea hematologica: hemoglobina, leucocite, neutrofile, trombocite
• toxicitatea digestiva
• toxicitatea renala si vezica urinara prin monitorizarea ureei, creatininei, hematuriei, sumarului urinar
• toxicitatea hepatica prin monitorizarea transaminazelor, bilirubinei
• toxicitatea cardiaca si pulmonara (clinic dispneea si radiologic pentru aparitia fibrozei pulmonare)
• toxicitatea neurologica – neurosenzoriala, neuromotorie, neurocorticala, cefaleea, tulburarile de comportament
• toxicitatea metabolica – hiponatremia, hipokalemia
• si s-au determinat gradele de toxicitate.

Ambele scheme de tratament au fost folosite atât în tratamentul protoadjuvant cât si în cel adjuvant, urmarindu-se atât toleranta la tratament si reactiile adverse cât si eficienta acestora din punct de vedere al inducerii remisiunii, al duratei raspunsului, al intervalului de aparitie a eventualelor recidive sau metastaze, al supravietuirii pacientelor.Cele doua loturi de paciente au fost apoi comparate cu un lot istoric, tot cu stadii avansate si cu aceiasi factori de prognostic, tratat de aceeasi echipa, în perioada 1988 – 1990. Prelucrarea datelor s-a realizat folosindu-se metode noi de statistica.